处方药新技术掀起医药革命性浪潮

　　近期美国 FDA 批准 " 口腔崩解片 " 这一新剂型上市，目前国外处方药中 80 ％将采用该技术，市场总量高达 1000 亿美元，即将掀起一场处方药中的革命性浪潮。与国际同行对比，我国 ODT 管制药行业的上市公司哈药集团、海正药业市盈率有被低估的可能性。

　　一、 前景诱人的口腔崩解技术

　　近期美国 FDA 批准 " 口腔崩解片 " 这一新剂型上市，英文名称为： "Orally disintegrating tablets" （ ODT ）。国外批准该剂型上市的理由主要是：方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用入胃药，该剂型与普通片剂相比，可提供一种新的服用方法。其特点为：不需用水或只需少量水，也无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液迅速崩解后，借吞咽动作起效。数据显示，有 88 ％的处方药将采取 ODT 技术，其市场前景高达 1000 亿美元。

　　由于本类制剂无需以水送服，为达到较好的崩解效果，一般要求主药含量要小，总片重也应较小。从 FDA 批准产品的规格上可得到证实。因此本类制剂在主成分的选择范围相对较窄。同时，该类制剂处方中基本采用了明胶、甘露醇和矫味剂，另加以部分其他辅料。另查阅相关文献中也可见明胶、甘露醇、矫味剂等为该类制剂首选辅料，因此在我国企业在研发该类制剂时，处方一般应考虑以上辅料。

　　二、 口腔崩解制剂的基本制备方法

　　1. 冷冻干燥法（ Zydis 法）

　　Zydis 法与普通的冻干方法，例如粉针冻干工艺不同，主要是将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得高孔隙率的固体制剂。该法为英国 R.P.Scherer 公司专利，各制药公司采取委托加工的方式由 Scherer 公司进行口腔崩解片制备，目前德国 Marin Christ 公司生产的冻干设备也比较精良。

　　2. 直接压片法（ Orasolv 法）

　　Orasolv 法亦是采取先以明胶、微晶纤维素包裹主药成小颗粒掩味，加入较多量的甘露醇，另加入少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂以及润滑剂，以较小压力直接压片而成。 Cima 公司拥有该项专利工艺，各制药公司也是采用委托加工的方式由 Cima 公司进行加工。

　　目前以上两种方法是比较成熟的口腔崩解片制备方法，但均有其特殊性，对工艺条件和设备要求比较高。在国内研发此类制剂的过程中，如仿照上述两种工艺应考虑到专利侵权问题，如另行开发其他工艺则需考虑新工艺的可行性。

　　三、 口腔崩解技术的市场前景分析

　　相对于传统的片剂，口腔崩解片（ ODT ）具有明显的优势：一是不用吞咽，二是快速溶出和到治吸收，崩解速度一般在 15~30 秒。比如治疗帕金森氏病最有效的一线药物卡比多巴，该药为左旋多巴的脱羧酶抑制剂，与左旋多巴合用能使左旋多巴达疗作用所需的剂量减少 75% ，使左旋多巴在外周代谢为多巴胺的活性降低，减少由进入外周组织所带来的呕吐、不自主运动等副作用。但对于中、重度帕金森氏病患者来说，在症状较严重时自主咀嚼吞咽存在困难，传统片剂他们很难接受；而如果将卡比多巴左旋多巴复方制成 ODT ，病人不需要水服用，放入舌上遇唾液即可迅速崩解并随吞咽动作入胃起效。

　　对于传统的片剂而言，因加压成型，崩解较慢，生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。据统计，有 50% 的病人对于制剂处方感到不适意；有 30% 的病人感觉片剂和胶囊难于吞咽或者有吞咽困难，特别是老年人和儿童。据美国的专家称，病人对于药品制剂的不适应性导致美国经济每年的损失达到 1000 亿美元，影响住院病人中 10% 的人数，而这也多少影响了制药企业的声誉。从这个方面看，口腔崩解技术的市场前景比较广阔。

ODT 正在占领处方药市场：自从上世纪 1980 年代以来，全球已经有超过 80 个 ODT 产品上市，销售额达到了 10 亿美元。调查数据显示，和普通药品制剂相比，有 88% 的病人倾向于使用 ODT 。而欧加农公司曾经进行过一个涉及 4000 病人的调查，调查发现有 50% 以上有忧郁症的病人称喜欢使用 ODT 并感觉使用起来比较方便。病患的药品消费倾向对 ODT 市场来说是一个最好的鼓励和推动。专家估计， ODT 市场 2006 年的销售额将增长 40% ，达到 16 亿美元。从新制剂的角度来看， ODT 的出现不仅利于病人，还可以使药企延长某些产品的生命周期，扩大产品品牌的声誉，最终可能有利于将处方药物转变成为 OTC 药物。

　　四、目前上市的大品种 ODT 分析

    1 、抗抑郁剂米氮平（ mirtazapine ）： Par 制药公司 PRX 的合作伙伴 Amide 制药公司已获得 FDA 关于批准其 15 毫克、 30 毫克和 45 毫克米氮平（ mirtazapine ） ODT 简化新药申请的通知。该产品系由 Par 公司的全资子公司 Kali 公司开发。米氮平 ODT 是欧加农公司开发的抗抑郁剂，商品名为 RemeronSolTab 。在美国，米氮平 ODT 的年销售额约达 9000 万美元。

　　2 、地洛他定 5mgODT ：先灵葆雅公司于 2003 年 6 月在美国上市了地洛他定 5mgODT ，其适应症为治疗成人和 12 岁及以上儿童常年性室内变应原和季节性室外变应原引起的变态反应症状、慢性特发性荨麻疹（ CIU ）或原因不明的荨麻疹，是第一个抗组胺处方药口服崩解制剂，特别适合那些吞咽药片困难或不一定能迅速得到水的变态反应患者。

　　3 、化疗辅助 Zofran ：葛兰素威康制药公司的昂丹司琼（ ondansetron ）新的 ODT 商品名为 Zofran ，已获得了 FDA 的许可。同传统的昂丹司琼片剂一样，该品适用于预防产生中度催吐作用的化疗（成人和 4 岁以上儿童）和放疗（成人）引起的恶心和呕吐，以及手术后（成人）的恶心和呕吐。本品作为处方药物于 1999 年 3 月已经在美国上市。